Die Chance

Thema

Die Zukunft unterm Mikroskop

Die Arbeitsgruppe von Petra Obexer am Tiroler Krebsforschungsinstitut (TKFI)

Stefan Salcher wertet gefärbte Mitochondrien von Neuroblastomzellen am Fluoreszenzmikroskop aus

Sonntags müssen sie gefüttert werden, die Krebszellen in den Inkubationsschränken des Tiroler Krebsforschungsinstituts. Eine Stunde, die sich jeder Mitarbeiter im Wechsel einmal im Monat nehmen muss, damit am Montag eine neue Versuchsreihe starten kann.

Bei den Krebszellen handelt es sich um Neuroblastom-und um Blutkrebszellen. Das Neuroblastom ist eine Krebserkrankung im Kindesalter. Es handelt sich um einen Tumor aus embryonalen neuronalen Stammzellen, der aber nicht im Gehirn sondern entlang der Wirbelsäule, im Brust-Bauch und Beckenraum und an den Nebennieren entsteht. Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 2 Jahren – es erkranken jedoch bereits Babies an diesem Tumor. Petra Obexer untersucht mit ihrem vierköpfigen Team, den Mikrobiologen Julia Huber und Stefan Salcher, der Doktorandin Petra Cantonati und der biomedizinischen Assistentin Lydia Kapferer die Funktion, die Relevanz für die Prognose und die therapeutischen Anwendungsmöglichkeiten des Eiweißstoffes FOXO3. Das Ziel der Arbeit von Petra Obexer ist es, Wirkstoffe oder Medikamente zu finden, die direkt an den Eiweißstoff FOXO3 binden und dessen Aktivität modulieren, d. h. das Wachstum der Krebszellen unterbinden und schlussendlich zum Zelltod der Krebszellen führen, ohne andere, gesunde Zellen zu schädigen. Der Eiweißstoff FOXO3, mit dem sich die Gruppe bereits seit Jahren beschäftigt, spielt eine wichtige Rolle in der Krebsentstehung aber auch in der Entstehung von Therapieresistenzen nicht nur im Neuroblastom, sondern auch bei anderen Krebserkrankungen.
Für Außenstehende hört es sich schrecklich kompliziert an, was Petra Obexer und ihre Gruppe Tag für Tag im Institut vornehmen. Für die Wissenschaftler ist es ihr tägliches Brot. Sie merken gar nicht, dass ihre Fachsprache für Nicht-Eingeweihte unverständlich ist.
Zur Unterscheidung der Bestandteile der Krebszellen werden verschiedene Farbstoffe verwendet: blau für den Zellkern, der die Erbsubstanz enthält, rot für die Mitochondrien, die als Kraftwerke der Zelle bezeichnet werden und grün für das Zytoskelett, das sind fadenförmige Zellstrukturen, die wie ein Skelett der Zelle Stabilität geben, aber alles andere als statisch sind. Das Zytoskelett ist für die mechanische Stabilisierung der Zelle und ihre äußere Form, für die aktive Bewegung der Zelle als Ganzes, sowie für Bewegungen und Transporte innerhalb der Zelle verantwortlich. Die Farben erlauben es unter dem Mikroskop Bewegungen und Interaktionen zu untersuchen.
Der Eiweißstoff FOXO3 befindet sich z. B. blau gefärbt im Zytoplasma der Zelle – bindet ein Wirkstoff an FOXO3, so wandert dieser Eiweißstoff in den Zellkern und das kann im Mikroskop genau verfolgt und untersucht werden. Mit dem Mikroskop kann gezeigt werden, dass z. B. FOXO3-spezifische Substanzen das Wachstum der Krebszellen verhindern und zum Sterben der Krebszellen führen.
Der Fokus der modernen Krebsforschung liegt auf den Eiweißstoffen in den Zellen. Eine wichtige Ursache zur Entstehung von Krebs liegt in der veränderten Funktion von Eiweißstoffen. Aufgrund von Veränderungen in den
krebsauslösenden Genen (Onkogenen) und den krebsverhindernden Genen (Tumorsuppressorgenen) können aus gesunden Zellen Krebszellen entstehen. Onkogene regulieren das Wachstum von Zellen, Tumorsuppressorgene verhindern das Überleben von entarteten Zellen, sind sogenannte Wachstumsbremsen. Mindestens sechs bis sieben genetische Veränderungen in diesen Genen müssen sich in einer Zelle abspielen, bevor daraus eine Krebszelle wird, z. B. in 30 % der von Brustkrebs betroffenen Frauen liegt zuviel vom Eiweißstoff HER2 in den Krebszellen vor und deshalb wachsen sie unkontrolliert. Das Ziel der Forschung ist es, die fehlgeleitete Funktion von den veränderten Eiweißstoffen in den Krebszellen im Detail zu studieren, um in weiterer Folge Medikamente zu entwickeln, die spezifisch mit diesen interagieren und schlussendlich die Krebszellen töten, ohne zu einer schweren Schädigung der Erbsubstanz zu führen und ohne gesunde Zellen zu beeinflussen.

Das Team von Petra Obexer v. l. n. r.: Lydia Kapferer, Julia Huber, Stefan Salcher, Petra Cantonati und Petra Obexer

Das Wissen, welche Eiweißstoffe jeweils für die Entstehung des Tumors verantwortlich sind, ist hierbei essentiell. Wie in einem Suchbild wird die gesunde Zelle mit der kranken Zelle verglichen und die Veränderungen in den Eiweißstoffen kann bei jedem Patienten ermittelt werden. Ziel der Forschungsarbeit ist eine personalisierte Therapie, die Suche nach Pharmaka, die gegen diese veränderten Eiweißstoffe gerichtet sind; eine Therapie, deren Nebenwirkungen und Langzeitschäden auf ein Mindestmaß reduziert sind. Das ist die Zukunft. Und genau hier setzen die Forschungen von Petra Obexer und ihrer Gruppe an. Wenn z. B. zuviel von dem Eiweißstoff XIAP in den Krebszellen vorliegt, wird der Zelltod verhindert und die Krebszellen können auch nicht mehr durch Chemotherapeutika sterben. Im Jahr 2013 wurde eine Erfindungsmeldung an der Medizinischen Universität Innsbruck eingereicht: Es wurden vier Substanzen entdeckt, die den Eiweißstoff XIAP binden. Durch diese Substanzen ist es möglich, jene Krebszellen, die sehr viel von diesem Eiweißstoff XIAP enthalten, wieder auf den Zelltod durch Chemotherapeutika zu sensibilisieren.
Um solche Substanzen zu finden, wurde mit einem chemisch-pharmazeutischen Unternehmen zusammengearbeitet, die 1280 Substanzen, die bereits als Medikamente zugelassen sind, zur Verfügung stellte. Um FOXO3-modulierende Substanzen zu entdecken, wurde im Labor ein Testsystem entwickelt, mit dem geprüft werden kann, ob eine Substanz tatsächlich ganz präzise wie ein Schlüssel ins Schloss an FOXO3 bindet und seine Funktion regelt. Mit diesem Testverfahren wurden diese 1280 Substanzen getestet. Fünf von diesen 1280 Arzneien zeigten eine präzise Bindung an FOXO3. Im Labor wird zur Zeit untersucht, ob diese fünf Arzneien die FOXO3-bedingten Chemotherapieresistenzen aufheben und zum Zelltod der Krebszellen führen können. Da diese fünf gefundenen Substanzen bereits für andere Erkrankungen, wie z.B. Stoffwechselerkrankungen in Verwendung sind, kann eine schnelle Zulassung dieser Arzneien als spezifische FOXO3-modulierende Krebs-Medikamente in Zukunft erreicht werden, da sowohl Dosis als auch mögliche Nebenwirkungen dieser Arzneien bereits bekannt sind.
Jeder Versuch wird im Laborbuch händisch dokumentiert. Das mag in einem modernen Forschungszentrum, in dem sich moderne Apparate und Computer aller Art befinden, seltsam anmuten, ist aber eine Sicherheitsvorkehrung: Jede nachträgliche Änderung ist sichtbar, Versuchsabläufe müssen nämlich präzise dokumentiert werden. In 13 Jahren Forschungsarbeit sind eine Menge Laborbücher zusammengekommen, die alle geordnet in einem Regal in einem der beiden Labors stehen, die der Obexer-Gruppe zur Verfügung stehen.

Die Krebszellen werden in Stickstofftanks gelagert, bis sie für Versuche verwendet werden

Wenn man Petra Obexer und ihren Mitarbeitern zuhört, wie sie ihre Versuche erklären, schwirrt dem Laien schon nach wenigen Minuten der Kopf. Eines jedoch versteht man ganz genau: Sie sind mit hundertprozentiger Begeisterung und absoluter Kompetenz an der Arbeit, getrieben vom Feuer der Leidenschaft. Ihre Arbeit besteht aus vielen winzig kleinen Schritten, die sich zu einem Ganzen zusammenfügen und letztendlich zu einem weiteren, kleinen Erfolg auf dem Weg der Krebsbekämpfung führen.
Es sind keine epochalen Ergebnisse, die hier tagtäglich angestrebt und erarbeitet werden, keine Nobelpreis verdächtigen Resultate, aber am Ende dieses langen Weges, der auch viele Sackgassen enthält, steht möglicherweise ein neues Präparat, mit dessen Hilfe die Krebstherapie noch besser greifen kann.
Die Krebszellen wachsen in transparenten Plastikbehältern in großen Inkubationsschränken bei 37°C. „Füttern“ muss man sie mit Nährmedium, einer Nährlösung bestehend aus Zucker, Wachstumsfaktoren, Salzen und Proteinen.
Werden die Zellen in den Behältern zu dicht, dann muss man sie von der Behälterwand ablösen und auf mehrere Behälter aufteilen. Die Neuroblastomzellen setzen sich kopfsteinpflasterähnlich am Boden des Behälters ab. Sie haben unterschiedliche Formen. Die Leukämiezellen hingegen schwimmen in der Nährflüssigkeit. Die Zellen werden für die Langzeitlagerung in großen Stickstofftanks aufbewahrt.
Am Krebsforschungsinstitut in Innsbruck gibt es insgesamt acht Forschungsgruppen. Jede befasst sich mit einem anderen Krebstyp, Brustkrebs, Lungenkrebs, Blutkrebs usw. Jeden Mittwoch treffen sich die Gruppen zu einem Seminar und stellen ihre Arbeits- und Forschungsergebnisse vor. Alle zwei Wochen hingegen trifft sich das Laborteam von Petra Obexer zur Ergebnisdiskussion. Die Arbeit jedes einzelnen Forschers wird analysiert und es wird entschieden, ob bestimmte Versuchsreihen fortgesetzt oder abgebrochen, bzw. neue angesetzt werden. Die Forscher sind jung, kompetent und extrem motiviert.
Die privatrechtliche Struktur des Tiroler Krebsforschungsinstituts gibt den Forschern große Freiheit. Das TKFI stellt den acht Forschungsgruppen die Laborflächen und die für die Versuche notwendigen technischen Apparate zur Verfügung, jede Forschungsgruppe muss sich durch Forschungsanträge bzw. Sponsoren selbst finanzieren. Im Fall von Petra Obexer trägt die Südtiroler Krebshilfe über die SVP-Frauen Aktion dazu bei. In 14 Jahren konnten über 400.000 Euro zur Verfügung gestellt werden.
Das TKFI befindet sich in unmittelbarer Nähe der Medizinischen Universität Innsbruck und dem Landeskrankenhaus. Es wird vom Verein zur Förderung der Krebsforschung in Tirol getragen, wurde im Jahr 2000 gegründet und wird über Spenden finanziert. Das Institut leistet einen wichtigen Beitrag für die Krebsforschung und gibt jungen Wissenschaftlern eine Chance in der Forschung tätig zu werden.

Analyse von DNA-Proben

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Forschung ist spannend

Petra Obexer, Molekularbiologin am Tiroler Krebsforschungsinstitut

Sie hat den Charme und die Energie eines jungen Mädchens, Petra Obexer, Mikrobiologin, Forscherin am Tiroler Krebsforschungsinstitut, TKFI, und Dozentin an der Medizinischen Universität Innsbruck . Eine ebenso zierliche wie resolute Frau mit dunklen starken Augen.

Seit Jahren forscht sie nach neuen wirksamen Anti-Krebsmitteln, ihre Arbeit wird von der Südtiroler Krebshilfe unterstützt, der Erlös des jährlichen Primelverkaufs der SVP Frauen fließt gänzlich in ihre Forschung. In Innsbruck steht die Boznerin einem vier-köpfigen Laborteam vor; seit der Geburt ihrer Tochter Chiara arbeitet sie Part-Time, mindestens fünf Stunden am Tag verbringt sie im Labor.

Chance: Wie lange leben Sie schon in Innsbruck?

Petra Obexer: Seit 1991. Nach dem Biologiestudium habe ich meine Dissertation geschrieben und mit dem Doktorat im Jahr 2000 abgeschlossen.
Seit Dezember 2001 arbeite ich am TKFI und seit 2007 bin ich auch Mitarbeiterin der Universitätsklinik für Kinder- und Jugendheilkunde, Department für Pädiatrie II. 2010 habe ich mich in dem Fach Experimentelle Pathophysiologie an der Medizinischen Universität Innsbruck habilitiert. Seit 2011 bin ich Assoziierte Professorin an der Medizinischen Universität Innsbruck.

Chance: Und die Krebsforschung war schon immer Ihr Ziel?

Petra Obexer: Nein, überhaupt nicht. Während des Grundstudiums war ich besonders an Zoologie, Ornithologie bzw. Genetik interessiert. Das Interesse an der medizinischen Forschung kam erst während der Arbeit an meiner Diplomarbeit, die ich ebenfalls in Innsbruck absolviert habe..

Chance: Was interessiert Sie an der Forschung?

Petra Obexer: Forschung ist einfach ungemein spannend, abwechslungsreich und auch kreativ. Auch wenn es gerade für uns Frauen alles andereals leicht ist. Vor allem in der Forschung auf hohem Niveau werden Frauen immer seltener. Dort sind Arbeitswochen von 60 und mehr Stunden an der Tagesordnung. Das lässt sich nur schwer vereinbaren mit einem Familienleben… Während des Studiums ist es interessanterweise umgekehrt, da gibt es fast mehr Frauen.

Chance: Zurück zur spannenden Forschung…

Petra Obexer: Ja, das ist einfach aufregend, es gibt immer etwas Neues zu entdecken, neue Ansätze zu verfolgen, und zu überlegen, wie eine Hypothese bewiesen werden kann. Versuche durchführen. Das ist einfach ungemein spannend.

Chance: Aber Versuche können auch daneben gehen.

Petra Obexer: Ja klar, manchmal landet man in einer Sackgasse, aber auch der Misserfolg gehört zur Forschung. Und irgendwie ist ja auch jeder Misserfolg ein Ergebnis. Ich frage mich dann, was will die Natur mir damit sagen und komme auf diese Weise doch zu neuen Erkenntnissen.

Chance: Und warum Forschung im Bereich Krebs?

Petra Obexer: Weil das ein Thema ist, das irgendwie jeden betrifft. Früher oder später. Einen selbst, die Familie oder Freunde. Meine Motivation ist sehr hoch. Dazu beitragen, dass nicht mehr nur 80% der Patienten überleben, sondern 90% oder mehr. Therapien finden, die so wenig wie möglich Langzeitschäden nach sich ziehen. Die Rückfälle verhindern. Dazu beitragen, neue Kombinationen zu finden, damit die Dosis der Antikrebsmedikamente reduziert werden kann. Oh, Motivation gibt es viel für die Forschung.

Chance: Haben Sie selbst Angst vor Krebs?

Petra Obexer: Seit ich Mutter bin, bin ich sensibilisierter, in Bezug auf das Kind, nicht für mich persönlich. Aber natürlich, wenn ich selbst eine solche Diagnose gestellt bekäme, würde ich auch im ersten Augenblick an das Schlimmste denken und nicht cool sagen, ist ja nicht so wild, haben wir alles im Griff. Ich muss sagen, dass ich es mit der Vorsorge sehr ernst nehme.

Chance: Seit 24 Jahren sind sie in Innsbruck. Haben Sie nie ans Zurückkehren gedacht?

Petra Obexer: Immer wieder, auch seit meine Tochter geboren wurde vor drei Jahren. Aber in Südtirol gibt es keine Krebsforschungseinrichtungen wie das TKFI.

Chance: Aber die Verbindung zu Südtirol ist nie abgebrochen?

Petra Obexer: Nein, ich habe meine Familie, Freunde in Bozen, und ich habe natürlich auch eine enge Beziehung zur Südtiroler Krebshilfe und den SVP-Frauen, ohne deren Unterstützung meine Arbeit nicht weitergehen könnte. Mit dem Geld, das mir die SKH und die SVP-Frauen zur Verfügung stellen, kann ich meine Mitarbeiter und Materialkosten wie z. B. die Plastikbehälter und Nährmedien für die Krebszellen bezahlen. An dieser Stelle möchte ich mich herzlichst bei der SKH, den SVP-Frauen und der Südtiroler Bevölkerung für die jährliche Unterstützung bedanken!

Chance: Neben Ihrer Forschungsarbeit am Institut sind Sie auch in der Lehre tätig?

Petra Obexer: ja z. B. im PhD Programm der Medizinischen Universität Innsbruck, ich beteilige mich außerdem am problemorientierten Lernen für Medizinstudenten und betreue die Arbeiten von Master- und PhD-Studenten

Chance: Wie viele Mitarbeiter haben Sie in ihrer Arbeitsgruppe?

Petra Obexer: Derzeit sind es vier, ich hatte schon mehr Mitarbeiter, aber nachdem ich zur Zeit nur Part-time arbeite, kann ich nicht so viele Mitarbeiter betreuen. Abgesehen davon, dass es auch eine Kostenfrage ist, es wird es immer schwieriger, ausreichend finanzielle Mittel für die Forschung einzuwerben.

Chance: Und was tun Sie in Ihrer Freizeit?

Petra Obexer: Seit drei Jahren heißt meine Freizeit vor allen Dingen Chiara. Aber sonst lese ich gerne, ich liebe es zu reisen und zu wandern.